Grazas por visitar nature.com. A versión do navegador que estás a usar ten compatibilidade limitada con CSS. Para obter a mellor experiencia, recomendámosche que uses a versión máis recente do navegador (ou que desactives o modo de compatibilidade en Internet Explorer). Ademais, para garantir a compatibilidade continua, este sitio non incluirá estilos nin JavaScript.
Este estudo presenta un método altamente eficiente para a síntese de benzoxazoles empregando catecol, aldehido e acetato de amonio como materia prima mediante unha reacción de acoplamento en etanol con ZrCl4 como catalizador. Mediante este método, sintetizouse con éxito unha serie de benzoxazoles (59 tipos) con rendementos de ata o 97 %. Outras vantaxes desta estratexia inclúen a síntese a grande escala e o uso de osíxeno como axente oxidante. As condicións de reacción suaves permiten a posterior funcionalización, o que facilita a síntese de varios derivados con estruturas bioloxicamente relevantes, como β-lactamas e heterociclos de quinolina.
O desenvolvemento de novos métodos de síntese orgánica que poidan superar as limitacións na obtención de compostos de alto valor e aumentar a súa diversidade (para abrir novas áreas potenciais de aplicación) atraeu moita atención tanto no ámbito académico como na industria1,2. Ademais da alta eficiencia destes métodos, o respecto polo medio ambiente das abordaxes que se están a desenvolver tamén será unha vantaxe significativa3,4.
Os benzoxazoles son unha clase de compostos heterocíclicos que chamaron moita atención debido ás súas ricas actividades biolóxicas. Informouse de que estes compostos posúen actividades antimicrobianas, neuroprotectoras, anticanceríxenas, antivirais, antibacterianas, antifúnxicas e antiinflamatorias5,6,7,8,9,10,11. Tamén se empregan amplamente en varios campos industriais, incluíndo a industria farmacéutica, a sensorica, a agroquímica, os ligandos (para a catálise de metais de transición) e a ciencia dos materiais12,13,14,15,16,17. Debido ás súas propiedades químicas únicas e á súa versatilidade, os benzoxazoles convertéronse en importantes bloques de construción para a síntese de moitas moléculas orgánicas complexas18,19,20. Curiosamente, algúns benzoxazoles son produtos naturais importantes e moléculas farmacoloxicamente relevantes, como o nakijinol21, a boxazomicina A22, a calcimicina23, a tafamidis24, a cabotamicina25 e o neosalvianeno (Figura 1A)26.
(A) Exemplos de produtos naturais e compostos bioactivos a base de benzoxazol. (B) Algunhas fontes naturais de catecols.
Os catecols úsanse amplamente en moitos campos como a industria farmacéutica, a cosmética e a ciencia dos materiais27,28,29,30,31. Tamén se demostrou que os catecols posúen propiedades antioxidantes e antiinflamatorias, o que os converte en potenciais candidatos como axentes terapéuticos32,33. Esta propiedade levou ao seu uso no desenvolvemento de cosméticos antienvellecemento e produtos para o coidado da pel34,35,36. Ademais, demostrouse que os catecols son precursores eficaces para a síntese orgánica (Figura 1B)37,38. Algúns destes catecols son moi abundantes na natureza. Polo tanto, o seu uso como materia prima ou material de partida para a síntese orgánica pode incorporar o principio da química verde de "utilización de recursos renovables". Desenvolvéronse varias rutas diferentes para preparar compostos de benzoxazol funcionalizados7,39. A funcionalización oxidativa do enlace C(arilo)-OH dos catecols é un dos enfoques máis interesantes e novos para a síntese de benzoxazoles. Exemplos desta estratexia na síntese de benzoxazoles son as reaccións dos catecols con aminas40,41,42,43,44, con aldehídos45,46,47, con alcohois (ou éteres)48, así como con cetonas, alcenos e alquinos (Figura 2A)49. Neste estudo, utilizouse unha reacción multicompoñente (MCR) entre catecol, aldehído e acetato de amonio para a síntese de benzoxazoles (Figura 2B). A reacción levouse a cabo utilizando unha cantidade catalítica de ZrCl4 en disolvente etanol. Nótese que o ZrCl4 pódese considerar un catalizador de ácido de Lewis verde, é un composto menos tóxico [DL50 (ZrCl4, oral para ratas) = ​​1688 mg kg−1] e non se considera altamente tóxico50. Os catalizadores de circonio tamén se utilizaron con éxito como catalizadores para a síntese de varios compostos orgánicos. O seu baixo custo e a súa alta estabilidade á auga e ao osíxeno convértenos en catalizadores prometedores na síntese orgánica51.
Para atopar as condicións de reacción axeitadas, seleccionamos 3,5-di-tert-butilbenceno-1,2-diol 1a, 4-metoxibenzaldehído 2a e sal de amonio 3 como reaccións modelo e levamos a cabo as reaccións en presenza de diferentes ácidos de Lewis (LA), diferentes solventes e temperaturas para sintetizar o benzoxazol 4a (Táboa 1). Non se observou ningún produto en ausencia do catalizador (Táboa 1, entrada 1). Posteriormente, probáronse un 5 % en moles de diferentes ácidos de Lewis como ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 e MoO3 como catalizadores en solvente EtOH e descubriuse que ZrCl4 era o mellor (Táboa 1, entradas 2–8). Para mellorar a eficiencia, probáronse varios solventes, incluíndo dioxano, acetonitrilo, acetato de etilo, dicloroetano (DCE), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) e dimetilsulfóxido (DMSO). Os rendementos de todos os solventes probados foron inferiores aos do etanol (Táboa 1, entradas 9–15). O uso doutras fontes de nitróxeno (como NH4Cl, NH4CN e (NH4)2SO4) en lugar de acetato de amonio non mellorou o rendemento da reacción (Táboa 1, entradas 16–18). Estudos adicionais demostraron que as temperaturas por debaixo e por riba dos 60 °C non melloraron o rendemento da reacción (Táboa 1, entradas 19 e 20). Cando a carga de catalizador se cambiou ao 2 e ao 10 % molar, os rendementos foron do 78 % e do 92 %, respectivamente (Táboa 1, entradas 21 e 22). O rendemento diminuíu cando a reacción se levou a cabo baixo atmosfera de nitróxeno, o que indica que o osíxeno atmosférico pode desempeñar un papel clave na reacción (Táboa 1, entrada 23). Aumentar a cantidade de acetato de amonio non mellorou os resultados da reacción e mesmo diminuíu o rendemento (Táboa 1, entradas 24 e 25). Ademais, non se observou ningunha mellora no rendemento da reacción ao aumentar a cantidade de catecol (Táboa 1, entrada 26).
Despois de determinar as condicións óptimas de reacción, estudouse a versatilidade e a aplicabilidade da reacción (Figura 3). Dado que os alquinos e os alcenos teñen grupos funcionais importantes na síntese orgánica e son facilmente susceptibles de derivación posterior, sintetizáronse varios derivados do benzoxazol con alcenos e alquinos (4b–4d, 4f–4g). Usando 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-carbaldehído como substrato de aldehído (4e), o rendemento alcanzou o 90 %. Ademais, sintetizáronse benzoxazoles substituídos con haloalquilo con altos rendementos, que se poden usar para a ligación con outras moléculas e a súa posterior derivatización (4h–4i) 52. O 4-((4-fluorobencil)oxi)benzaldehído e o 4-(benciloxi)benzaldehído produciron os correspondentes benzoxazoles 4j e 4k con altos rendementos, respectivamente. Usando este método, sintetizamos con éxito derivados do benzoxazol (4l e 4m) que conteñen restos de quinolona53,54,55. O benzoxazol 4n, que contén dous grupos alquino, sintetizouse cun rendemento do 84 % a partir de benzaldehídos 2,4-substituídos. O composto bicíclico 4o, que contén un heterociclo indol, sintetizouse con éxito en condicións optimizadas. O composto 4p sintetizouse usando un substrato de aldehído unido a un grupo benzonitrilo, que é un substrato útil para a preparación de supramoléculas (4q-4r)56. Para destacar a aplicabilidade deste método, demostrouse a preparación de moléculas de benzoxazol que conteñen restos de β-lactámica (4q–4r) en condicións optimizadas mediante a reacción de β-lactámicas funcionalizadas con aldehído, catecol e acetato de amonio. Estes experimentos demostran que o enfoque sintético recentemente desenvolvido pódese usar para a funcionalización en etapas tardías de moléculas complexas.
Para demostrar aínda máis a versatilidade e a tolerancia deste método aos grupos funcionais, estudamos varios aldehídos aromáticos, incluíndo grupos doadores de electróns, grupos atraedores de electróns, compostos heterocíclicos e hidrocarburos aromáticos policíclicos (Figura 4, 4s–4aag). Por exemplo, o benzaldehído converteuse no produto desexado (4s) cun rendemento illado do 92 %. Os aldehídos aromáticos con grupos doadores de electróns (incluíndo -Me, isopropilo, terc-butilo, hidroxilo e para-SMe) convertéronse con éxito nos produtos correspondentes con excelentes rendementos (4t–4x). Os substratos de aldehídos impedidos estericamente puideron xerar produtos de benzoxazol (4y–4aa, 4al) con rendementos de bos a excelentes. O uso de benzaldehídos metasubstituídos (4ab, 4ai, 4am) permitiu a preparación de produtos de benzoxazol con altos rendementos. Os aldehídos haloxenados como (-F, -CF3, -Cl e Br) deron os benzoxazoles correspondentes (4af, 4ag e 4ai-4an) con rendementos satisfactorios. Os aldehídos con grupos atractores de electróns (por exemplo, -CN e NO2) tamén reaccionaron ben e deron os produtos desexados (4ah e 4ao) con altos rendementos.
Serie de reaccións empregada para a síntese dos aldehídos a e b. a Condicións de reacción: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) reaccionaron en EtOH (3 mL) a 60 °C durante 6 h. b O rendemento corresponde ao produto illado.
Os aldehídos aromáticos policíclicos como o 1-naftaldehído, o antraceno-9-carboxaldehído e o fenantreno-9-carboxaldehído puideron xerar os produtos desexados 4ap-4ar con altos rendementos. Varios aldehídos aromáticos heterocíclicos, incluíndo o pirrol, o indol, a piridina, o furano e o tiofeno, toleraron ben as condicións de reacción e puideron xerar os produtos correspondentes (4as-4az) con altos rendementos. O benzoxazol 4aag obtívose cun rendemento do 52 % usando o aldehído alifático correspondente.
Rexión de reacción con aldehídos comerciais a, b. a Condicións de reacción: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) reaccionaron en EtOH (5 mL) a 60 °C durante 4 h. b O rendemento corresponde ao produto illado. c A reacción levouse a cabo a 80 °C durante 6 h; d A reacción levouse a cabo a 100 °C durante 24 h.
Para ilustrar aínda máis a versatilidade e aplicabilidade deste método, tamén probamos varios catecols substituídos. Os catecols monosubstituídos como o 4-terc-butilbenceno-1,2-diol e o 3-metoxibenceno-1,2-diol reaccionaron ben con este protocolo, proporcionando os benzoxazoles 4aaa–4aac con rendementos do 89 %, 86 % e 57 %, respectivamente. Algúns benzoxazoles polisubstituídos tamén se sintetizaron con éxito usando os catecols polisubstituídos correspondentes (4aad–4aaf). Non se obtiveron produtos cando se usaron catecols substituídos con deficiencia de electróns como o 4-nitrobenceno-1,2-diol e o 3,4,5,6-tetrabromobenceno-1,2-diol (4aah–4aai).
A síntese de benzoxazol en cantidades de gramos realizouse con éxito en condicións optimizadas e o composto 4f sintetizouse cun rendemento illado do 85 % (Figura 5).
Síntese a escala de gramos do benzoxazol 4f. Condicións de reacción: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) reaccionaron en EtOH (25 mL) a 60 °C durante 4 h.
Baseándose nos datos da literatura, propúxose un mecanismo de reacción razoable para a síntese de benzoxazoles a partir de catecol, aldehido e acetato de amonio en presenza do catalizador ZrCl4 (Figura 6). O catecol pode quelar o circonio coordinando dous grupos hidroxilo para formar o primeiro núcleo do ciclo catalítico (I)51. Neste caso, a porción de semiquinona (II) pode formarse mediante tautomerización enol-ceto no complexo I58. O grupo carbonilo formado no intermediario (II) aparentemente reacciona co acetato de amonio para formar o intermediario imina (III) 47. Outra posibilidade é que a imina (III^), formada pola reacción do aldehido co acetato de amonio, reaccione co grupo carbonilo para formar o intermediario imina-fenol (IV) 59,60. Posteriormente, o intermediario (V) pode sufrir unha ciclación intramolecular40. Finalmente, o intermediario V oxídase con osíxeno atmosférico, producindo o produto desexado 4 e liberando o complexo de circonio para comezar o seguinte ciclo61,62.
Todos os reactivos e solventes foron adquiridos de fontes comerciais. Todos os produtos coñecidos foron identificados por comparación cos datos espectrais e os puntos de fusión das mostras analizadas. Os espectros de RMN 1H (400 MHz) e RMN 13C (100 MHz) rexistráronse nun instrumento Brucker Avance DRX. Os puntos de fusión determináronse nun aparato Büchi B-545 nun capilar aberto. Todas as reaccións foron monitorizadas por cromatografía en capa fina (TLC) utilizando placas de xel de sílice (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). A análise elemental realizouse nun microanalizador PerkinElmer 240-B.
Unha solución de catecol (1,0 mmol), aldehido (1,0 mmol), acetato de amonio (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) en etanol (3,0 mL) axitouse sucesivamente nun tubo aberto nun baño de aceite a 60 °C ao aire durante o tempo necesario. O progreso da reacción monitorizouse mediante cromatografía en capa fina (TLC). Unha vez completada a reacción, a mestura resultante arrefriouse a temperatura ambiente e o etanol eliminouse a presión reducida. A mestura de reacción diluíuse con EtOAc (3 x 5 mL). Despois, as capas orgánicas combinadas secáronse sobre Na2SO4 anhidro e concentráronse ao baleiro. Finalmente, a mestura bruta purificouse mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/EtOAc como eluente para obter benzoxazol 4 puro.
En resumo, desenvolvemos un protocolo novedoso, suave e ecolóxico para a síntese de benzoxazoles mediante a formación secuencial de enlaces CN e CO en presenza dun catalizador de circonio. En condicións de reacción optimizadas, sintetizáronse 59 benzoxazoles diferentes. As condicións de reacción son compatibles con varios grupos funcionais e sintetizáronse con éxito varios núcleos bioactivos, o que indica o seu alto potencial para a posterior funcionalización. Polo tanto, desenvolvemos unha estratexia eficiente, sinxela e práctica para a produción a grande escala de varios derivados do benzoxazol a partir de catecols naturais en condicións ecolóxicas utilizando catalizadores de baixo custo.
Todos os datos obtidos ou analizados durante este estudo inclúense neste artigo publicado e nos seus ficheiros de información complementaria.
Nicolaou, Kansas City. Síntese orgánica: a arte e a ciencia de copiar moléculas biolóxicas que se atopan na natureza e crear moléculas similares no laboratorio. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Desenvolvemento de novos métodos de síntese orgánica selectiva moderna: obtención de moléculas funcionalizadas con precisión atómica. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN e outros. Química verde: fundamentos para un futuro sostible. *Organic, Process, Research and Development* 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendencias e oportunidades na síntese orgánica: estado dos indicadores de investigación globais e progreso en precisión, eficiencia e química verde. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ e Trost, BM Green. Síntese química. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. e Ozgen-Ozgakar, S. Síntese, acoplamento molecular e avaliación antibacteriana de novos derivados do benzoxazol. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. e Irfan, A. Transformacións sintéticas e biocribado de derivados do benzoxazol: unha revisión. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. e Ukarturk, N. Síntese e relacións estrutura-actividade de novos derivados de benzoxazol polisubstituídos con actividade antimicrobiana. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. e Yalcin, I. Síntese dalgúns derivados de benzoxazol, benzimidazol, benzotiazol e oxazolo(4,5-b)piridina substituídos en 2,5,6 e a súa actividade inhibitoria contra a transcriptase inversa do VIH-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Síntese dalgúns novos derivados do benzoxazol e estudo da súa actividade anticanceríxena. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM e outros. Sintetizáronse algúns novos derivados do benzoxazol como axentes anticanceríxenos, anti-VIH-1 e antibacterianos. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS e Bunch, L. Aplicación de benzoxazoles e oxazolopiridinas na investigación de química medicinal. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Un novo quimiosensor macrocíclico fluorescente baseado en benzoxazolilo para a detección óptica de Zn2+ e Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Progresos no estudo dos derivados do benzotiazol e do benzoxazol no desenvolvemento de pesticidas. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Dous complexos de Cu(I) construídos con diferentes ligandos de benzoxazol N-heterocíclicos: síntese, estrutura e propiedades de fluorescencia. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM e Muldoon, MJ. Mecanismo da oxidación catalítica do estireno por peróxido de hidróxeno en presenza de complexos catiónicos de paladio(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW e Ishida, H. Resinas de benzoxazol: unha nova clase de polímeros termoestables derivados de resinas de benzoxazina intelixentes. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. e Maiti, D. Síntese de 1,3-benzoxazoles funcionalizados con C2 mediante un método de activación C–H catalizado por metais de transición. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Progresos recentes no desenvolvemento de compostos farmacoloxicamente activos que conteñen esqueletos de benzoxazol. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK e Yeung, KY. Revisión de patentes sobre o estado actual de desenvolvemento do fármaco benzoxazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB e outros. Benzoxazoles sesquiterpenoides e quinonas sesquiterpenoides da esponxa mariña *Dactylospongia elegans*. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR e Kakisawa, H. Estruturas dos novos antibióticos boxazomicinas a, B e CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND e Occolowitz, JL. Estrutura do ionóforo catiónico divalente A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: un estabilizador de transtiretina de primeira clase para o tratamento da cardiomiopatía amiloide por transtiretina. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. e Prabakar, K. Streptomyces en condicións ambientais extremas: unha fonte potencial de novos fármacos antimicrobianos e anticanceríxenos? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. e Sasmal, S. Alcaloides benzoxazólicos: presenza, química e bioloxía. *Chemistry and Biology of Alcaloids* 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Unión biónica subacuática e eliminación de adhesivos baixo demanda. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM e Messersmith, PB Química superficial inspirada no mexillón para revestimentos multifuncionais. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. e Wojtczak, A. Axuste do potencial redox e da actividade catalítica dun novo complexo de Cu(II) usando O-iminobenzosemiquinona como ligando de almacenamento de electróns. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL e Serra, G. O papel da dopamina no mecanismo de acción dos antidepresivos. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).